APCDD1 is a novel Wnt inhibitor mutated in hereditary hypotrichosis simplex

摘要

遗传性单纯性脱毛是一种罕见的常染色体显性脱发形式，其特征是毛囊微型化。使用遗传连锁分析，我们将该疾病的新基因座定位于染色体18p11.22，并在三个家族的腺瘤病息肉病下调基因1（APCDD1）中鉴定了一个突变（Leu9Arg）。我们表明，APCDD1是一种膜结合糖蛋白，在人的毛囊中大量表达，并且可以与WNT3A和LRP5-Wnt信号的两个基本组成部分在体外相互作用。功能研究表明，APCDD1以细胞自主方式抑制Wnt信号传导，并在β-catenin的上游起作用。此外，APCDD1抑制Wnt报告基因和靶基因的激活，并在发育中的雏鸡神经系统中从祖细胞产生神经元以及非洲爪蟾胚胎的轴规格中抑制Wnt信号转导的生物学作用。 Leu9Arg突变位于APCDD1的信号肽中，扰乱了其从内质网到质膜的翻译过程。 APCDD1（L9R）可能以显性负性方式发挥功能，以抑制野生型蛋白的稳定性和膜定位。这些发现描述了一种新型的Wnt信号通路抑制剂，在人的头发生长中起着至关重要的作用。由于APCDD1在多种细胞类型中表达，因此我们的发现表明APCDD1可能调控Wnt信号控制的多种生物过程。